TS-MF-1010-00

鹽酸小檗堿片

（鹽酸黃連素片）

工

藝

規

程

質量保證部

二OO二年

目  錄

1. 產品概況
2. 處方和依據
3. 生產工藝流程圖
4. 操作過程及工藝條件
5. 設備一覽表及主要設備生產能力
6. 工藝（環境）衛生、技術安全及勞動保護
7. 原輔料消耗定額、技經指標及計算方法
8. 包裝要求、說明書、貯藏方法
9. 原輔料、中間產品及成品的質量標準和技術參數
10. 勞動組織與崗位定員
11. 支持文件
12. 附頁 

鹽酸小檗堿片

（鹽酸黃連素片）

工  藝  規  程

1. 產品名稱、劑型、規格與性狀

1. 產品名稱：鹽酸小檗堿片

英文名稱：Berberine Hydrochloride Tablets

劑    型：糖衣片劑

1. 規    格：0.1g
2. 含量限度：應為標示量的93.0-107.0%。
3. 性    狀：本品為黃色糖衣片,除去外層其中為黃色。
   1. 處方和依據

2.1 處方: 原輔料名稱    用量     原輔料處理

         鹽酸小檗堿    1000g    過16目尼龍篩

         滑  石  粉    300g     過100目篩

         50%乙醇      500ml    95%乙醇250ml+水250ml    

         干淀粉        60g     過100目篩

         硬脂酸鎂      10g     過40目篩

制成10000片，再進行包糖衣

2.2 每片成份及含量（見下頁）

2.3 制粒處方：（ 見下頁)

2.4 依據：中國藥典2000年版二部。

3、生產工藝流程圖：

3.1 生產工藝流程總圖(另附)

3.2 制粒生產工藝流程圖(50萬片/鍋):（見下頁）

鹽酸小檗堿            滑石粉        50%乙醇                                         

進風溫度 出料溫度

      80℃                約45℃

3.3 包衣工藝流程圖

4、操作過程及工藝條件

4.1    原輔料予處理

4.1.1   按前處理的SOP執行

4.1.2   鹽酸小檗堿如有結塊,過6目尼龍篩。

4.1.3   乙醇配成70%后備用。

4.1.4   滑石粉、淀粉分別過100目篩后使用，硬脂酸鎂過

40目篩后使用。

4.1.5   分鍋配料。

4.2    混合、制粒（攪拌制粒、沸騰干燥工藝）：

4.2.1   按制粒的SOP執行

4.2.2   制粒準備:

4.2.2.1 按工藝處方將鹽酸小檗堿、滑石粉全量加入濕法混合制粒機中。

4.2.2.2 攪拌干濕7-8分鐘后,加入50%乙醇含量,攪拌濕混10-12分鐘,即做好軟材。

4.2.3  制粒:

4.2.3.1起動制粒器(慢檔),將軟材粉碎成粒狀.然后制粒器開快檔,攪拌器也開快檔,功率直到12.0-14.0kw,維時約10-15分鐘,停機放料。

4.2.3.2 干燥:將濕顆粒放入沸騰干燥器內進行干燥,進風溫度控制80℃+/-,物料溫度達45℃+/-即可出料。

1. 制粒工藝參數及注意事項:

4.2.4.1 工藝參數

4.2.4.2 注意事項:本品原料下料需折去游離水后計算。本品性粘，故顆粒不要制得太硬以免壓片時產生花斑。

4.2.5 整粒:

經裝有14目篩網的搖擺顆粒機進行干顆粒整粒。

4.2.6 總混:

將整粒后的干顆粒,硬脂酸鎂0.5kg，干淀粉3.0kg全量的吸入三維混合機中,進行混合,時間30分鐘,即可放料,QA抽樣送驗。

4.2.7 顆粒的質量標準

      含量: 70.0-75.0%

      水份: 5.0-7.0%

      外觀: 黃色顆粒

    干得率: ≥97.0%

4.3   壓片(工藝參數及工藝要求)

4.3.1 根據顆粒含量和本批顆粒總重量,計算出應壓片重和應壓萬片數。

4.3.2 沖頭規格:直徑為7.0mm滌凹石園沖,片型為大鼓面。

4.3.3 片芯硬度: ≥3㎏

4.3.4 片芯外觀:黃色

4.3.5 溶出度:45分鐘溶出70%以上.

4.3.6 平均片重:0.137g+/-5%(n=20)

4.3.7重量差異:+/-7.0%(n=20)

4.3.8 含量:按鹽酸小檗堿計算標示量應在94.0-106.0%

4.3.9 片芯要符合外觀質量要求標準

4.3.10 開機試壓,按規定進行片重,片重差、外觀等檢查。

4.3.11 符合要求后,正式開機生產,每30分鐘檢查一次片重及外觀。

4.4 包衣

4.4.1 包衣配方

         將11.2g檸檬黃倒入適量(200g+/-)的100℃的純水中,使其*溶解,過80目篩后逐步加入2kg單糖漿中攪勻,保溫備用.

4.4.3     包衣:

4.4.3.1   按包衣SOP執行。

4.4.3.2   備素片50萬片分二鍋,每鍋25萬片。

4.4.3.3    根據荸薺式糖衣鍋操作規程操作。

4.4.3.4    工藝參數:

4.4.4  操作要點:

4.4.4.1 素片重0.137g+/-5%,糖衣片0.215-0.23g,色澤黃色,工時大約9小時。

4.4.4.2 加單糖漿撒滑石粉,包一次,熱風干燥15-25分鐘,至片重0.197g/片。

4.4.4.3 加單糖漿,每次熱風干燥15分鐘,至片重0.21g+/-。

4.4.4.4 加色糖漿由淺入深,分次進行,至片重0.215-0.23g,每次熱風干燥5分鐘。

4.4.4.5 趁熱加適量川蠟,硅油在鍋內打光。

4.4.5  鹽酸小檗堿糖衣片質量標準:

外觀:  呈黃色糖衣片

平均片重:  0.227g/片

4.5    包裝:

4.5.1 包裝材料見包材卡。

4.5.2 按包裝SOP 執行。

4.5.3 按塑瓶包裝機操作規程操作。

4.5.4 包裝規格:100片/瓶(20ml)。

4.5.5 包裝質量要求:應符合片劑外觀包裝等級標準通則(附件)。

5、設備一覽表及主要設備生產能力:（見下頁）

6、 工藝（環境）衛生、技術安全及勞動保護：

6.1  工藝(環境)衛生:

6.1.1 生產車間內除拆包間、除塵間、外包材料存放間、大包間、一更外，均為三十萬級潔凈區。

6.1.2 生產環境、設施根據GMP要求，房頂、墻壁清潔無顆粒狀剝落，通風良好。

6.1.3 操作人員進入潔凈區，必須執行“潔凈制度”和“人流SOP”。

6.1.4 前處理:場地四壁無塵、干燥，用吸塵吸墻壁、地面和屋頂之塵。

6.1.5  制粒:料車的使用和清洗,按其SOP進行。

6.1.6  壓片:生產場地不應有與生產無關的物品。做好定置安放工作，保持工作臺等的整潔。使用沖模，按其管理制度執行。

      包衣:包衣結束后,送往干燥間干燥6-8小時

6.1.7  包裝:進入生產車間的包裝材料必須整潔、采取除塵措施，任何廢棄物必須及時投入廢棄袋中。包裝線發生故障及時清理，整潔后開車生產。

6.1.8  中間站:保持中間區域,公共通道清潔。保持每個貨位堆放整齊。周轉桶必須按定位要求堆放，清洗干凈后備用，定好的標志狀態牌，注明日期，在時限內按先進出和程序使用。

6.1.9  包裝材料倉庫：必須保持整潔。

6.1.10 生產設備、生產容器、生產工具的使用和清潔，按工藝裝備操作SOP、工藝裝備清場SOP、生產容器清潔SOP執行。

6.1.11 操作前生產場地必須符合清潔標準,并持有QA簽證的清場合格證。

6.1.12 交班前必須做好地面、機器、工具的清潔工作，并擦凈周圍門窗、玻璃，保持下水管道暢通。

6.1.13前處理：制粒、壓片包裝、輔助工段的操作按各工序的崗位SOP執行。

6.1.14 調換品種按設備、場地的清潔SOP進行（品種暫停時，須及時清場，不得超過24小時）。

6.1.15 清潔時用真空吸塵系統或真空吸塵器除塵后,用抹布,拖布清潔.

6.1.16  清場標準:

6.1.16.1 無上一品種的任何物。

6.1.16.2 場地四壁整潔無塵,裝備無塵。

6.1.16.3 先由組長檢查后,再由QA檢查,確認達到標準后,簽發清場合 格證。

6.1.17  定期做好技術廊的清潔除塵工作。

6.1.18  運貨車(車間內)墊倉板的使用與清潔根據裝備SOP進行。

6.1.19  衡器使用按衡器使用SOP進行。

6.1.20  非操作人員不得擅自進入工作室。

6.1.21  操作人員要定期進行身體檢查,符合健康標準者才能上崗。

6.2    技術安全、勞動保護：

6.2.1  操作人員必須經技術培訓、安全教育后，方能上崗。

6.2.2  各工序所有設備,在運轉時均勿將手伸入,以免發生工傷及事故。

6.2.3 車間崗位嚴禁煙火,需動火時必須事先辦理動火手續,以防火災發生。

6.2.4 生產中使用的乙醇,機油,紙張,包材等易燃易爆品要安全存放及時清理.

6.2.5 各工序所有設備,按工藝裝備操作SOP,工藝裝備清場SOP執行。加、點油量要到位，做好生產過程中各設備的保養和防護工作。

6.2.6加強對用電設備的管理, 安全用電,嚴禁用濕布擦抹或用水沖開關。

7、 原輔料消耗定額、技經指標及其計算方法：

7.1 原輔料消耗定額

7.2 技經指標及其計片算方法:

8、包裝要求、說明書，貯藏方法：

8.1 包裝要求

8.1.1 用塑料瓶包裝機包裝,100片/瓶(20ml)。

8.1.2 片子裝瓶、塞紙、旋蓋、蓋子旋緊不松動。

8.1.3 標簽貼正。

8.1.4 每中盒裝10瓶,并放相應數量的說明書.

8.1.5 每紙箱裝24中盒,并放產品合格證。

8.1.6 包裝箱口用印有商標和廠名的封箱帶封口。

8.2  包裝材料規格、尺寸、型號，參照包裝材料卡。

8.3  說明書等內容應與國家藥監局統一下發的一致。

8.4  貯藏方法:遮光、密封、在干燥處保存。

8.5  有效期：暫定二年。

9、原輔料、中間產品及成品的質量標準和技術參數：

9.1 原輔料的質量標準:

9.1.1 輔料控制項目（見下頁）

9.2 中間產品質量標準

9.2.1 前處理的質量標準

9.2.2 制粒質量標準

9.2.3 片芯的質量標準（見下頁）

9.2.4 糖衣片的質量標準:

9.3   半成品的檢查方法

9.3.1  前處理

9.3.1.1 QA在抽取原輔料的樣品時目測鑒定原輔料外觀質量應符合質量標準：無異物、雜點符標。

9.3.1.2平板法:稱取樣品20g,置白色背景下,鋪成10c㎡,用清凈的玻璃板壓平,在光亮處觀察,如有雜黑點就揀出,然后翻動樣品再壓平,如此檢查三次,累計揀出的雜黑點數≤6點。

9.3.1.3 檢查原輔料的細度,應符合標準。

9.3.2   顆粒:

9.3.2.1 目測:粒徑分布均勻,松密度、色澤（包括雜黑點）合適。

9.3.2.2  QC分析:含量、水份、理論片重、壓片片重，應符合標準。

9.3.3   片芯的檢查方法:

9.3.3.1  隨機抽取正常運轉中的壓片機左右路軌各20片。

9.3.3.2  用已核對“O”點的“扭力天平”稱量，檢查片芯的重量是否在標準范圍內。

9.3.3.3  目測片芯的外觀(參照附件:片劑外觀包裝等級標準通則)。

9.3.3.4  控制片芯硬度≥3.0kg(以硬度測試);控制片芯的溶出度：4分鐘溶出70%以上。

9.3.4   糖衣片的檢查方法:

       目測:取干燥后的糖衣片數百片,平攤于一不銹鋼的平盤上,觀察其外觀質量是否符合附件:片劑外觀包裝等級標準通則。

9.4    過程控制(附技術標準、質量標準)，QA根據鹽酸小檗堿片的技術標準、質量標準及每道工序SOP的檢查，負責生產全過程的 監控。

9.4.1   前處理:

9.4.1.1  檢查清倉SOP的執行情況。

9.4.1.2  檢查清場SOP的執行情況。

9.4.1.3  檢查篩圈、篩目是否符合要求。

9.4.2    配料:

9.4.2.1  檢查崗位SOP執行情況。

9.4.2.2  檢查清場SOP執行情況。

9.4.2.3  檢查計量器具的有效期、校零工作。

9.4.2.4  檢查原輔料的稱量、配比等的準確性。

9.4.2.5  檢查批生產記錄,要求完整、正確、整潔。

9.4.3   制粒

9.4.3.1  檢查崗位SOP執行情況。

9.4.3.2  檢查清場SOP執行。

9.4.3.3  檢查工藝裝備SOP執行情況。

9.4.3.4  檢查工藝裝備清場SOP執行情況。

9.4.3.5  檢查批生產記錄、復核制度執行情況。

9.4.3.6  檢查分鍋配料、混合、糖漿等的配制情況。

9.4.3.7  檢查工藝參數是否符合要求。

9.4.3.8  檢查房間的狀態標志是否與批生產記錄一致。

9.4.3.9  混合后,抽樣送檢。

9.4.4    壓片

9.4.4.1  以QC化驗結果合格為依據,黃牌翻綠牌。

9.4.4.2  檢查崗位SOP執行情況。

9.4.4.3  檢查清場SOP執行情況。

9.4.4.4  檢查工藝裝備SOP執行情況。

9.4.4.5  檢查工藝裝備清場SOP執行情況。

9.4.4.6  檢查復核制度、狀態標志及批生產記錄填寫情況。

9.4.4.7  開車檢查:

9.4.4.7.1 確認片重、硬度、溶出度。

9.4.4.7.2 確認外觀標準(附件:片劑外觀包裝等級標準通則)。

9.4.4.7.3 確認車速。

9.4.4.8  正常生產中的檢查:

9.4.4.8.1 檢查開車時的各項內容。

9.4.4.8.2 QA每班循回檢查二次(不穩定時不定時抽查)。

9.4.4.9  該批結束前抽樣送驗。

9.4.5    包衣

9.4.5.1 以QC化驗結果合格為依據,黃牌翻綠牌。

9.4.5.2 檢查崗位SOP執行情況。

9.4.5.3 檢查清場SOP執行情況。

9.4.5.4 檢查工藝裝備SOP執行情況。

9.4.5.5 檢查工藝裝備清場SOP執行情況。

9.4.5.6 檢查復核制度、狀態標志、批生產記錄填寫情況。

9.4.5.7 檢查包衣液配料是否符合要求。

9.4.5.8 檢查工藝參數是否符合要求。

9.4.5.9 檢查外觀是否符合標準（參照附件：片劑外觀包裝等級標準通則）。

9.4.5.10 抽樣送驗。

9.4.6   包裝（附件：包裝材料卡）:

9.4.6.1  以QC化驗結果合格為依據，黃牌翻綠牌。

9.4.6.2 檢查崗位SOP執行情況。

9.4.6.3 檢查清場SOP執行情況。

9.4.6.4 檢查工藝裝備SOP執行情況。

9.4.6.5  檢查工藝裝備清場SOP執行情況。

9.4.6.6  檢查復核制度、狀態標志、批生產記錄填寫情況。

9.4.6.7  開車檢查，確認塑料瓶包裝的包裝質量（參照附件：片劑外觀包裝等級標準通則）。

9.4.6.8  正常生產檢查:

9.4.6.8.1 檢查開車時的各項內容。

9.4.6.8.2 QA每班循回檢查二次(不穩定時抽查)。

9.4.6.9  外包裝:

9.4.6.9.1 核對品名、規格、批號、有效期，檢查裝量是否正確，不允許裝量不足。

9.4.6.9.2 檢查批號、生產日期、有效期代號章的正確與清晰。

9.4.6.9.3 檢查外包裝的包裝質量(參照附件:片劑外觀包裝等級標準通則)。

9.4.6.9.4 留樣。

9.4.7    裝箱:

9.4.7.1 檢查崗位SOP執行情況。

9.4.7.2 檢查裝箱工作記錄。

9.4.7.3檢查內外包裝是否一致、裝量是否正確。

9.4.7.4 檢查箱內是否有產品合格證、裝箱代號。

9.4.7.5 檢查印刷內容是否正確，要求字跡清楚、整齊、封箱牢固。

9.5   片劑質量控制點（見下頁）

9.6 成品的質量標準:此略(見附件)。

10、勞動組織與崗位定員：（見下頁

11、支持文件

11.1 支持文件:

文件1: 崗位SOP

文件2: 清場SOP

文件3: 工藝裝備操作SOP

文件4: 工藝裝備清場SOP

11.2 附件:

附件1:批生產記錄

附件2:包材卡

附件3:片劑外觀包裝等級標準通則

附件4:技術標準、質量標準。

附件5：固體制劑QA控制流程圖。

附件6：批件。

冠亞水分儀資訊：鹽酸小檗堿片制作工藝以及冠亞水分儀的應用，在這里簡要跟大家說一下。